Ricerca e Cura del Mesotelioma


Il Dipartimento Ricerca e Cura del mesotelioma è lo strumento costituito dall’ONA Onlus, per sconfiggere questa patologia e per tutelare, per quanto possibile, coloro ai quali viene diagnosticata.

Il Dipartimento Ricerca e Cura del mesotelioma, voluto dall’Avv. Ezio Bonanni, è coordinato dal Prof. Luciano Mutti, ed è stato costituito anche per fornire assistenza medica gratuita a tutti coloro che ne fanno richiesta.

 

In caso di necessità, l’Associazione ti assiste, ed è sufficiente scrivere direttamente all’Osservatorio Nazionale Amianto, oppure puoi contattare il n. 0773/663593.

Tutti i cittadini hanno diritto di accedere all’assistenza medica gratuita attraverso il Servizio Sanitario Nazionale.

Le attività del Dipartimento Ricerca e Cura del mesotelioma sono quindi sussidiarie e complementari a quelle delle strutture pubbliche, che sono deputate e hanno l’obbligo di fornire l’assistenza medica.

L’Osservatorio Nazionale Amianto ha istituito questo dipartimento per fornire un ulteriore servizio gratuito ai pazienti, prima di tutto con l’assistenza medica, dei nostri medici volontari, coordinati dal Prof. Luciano Mutti, e poi legale con l’ Avv. Ezio Bonanni ,  per il riconoscimento della rendita INAIL , i benefici contributivi e per il diritto al risarcimento dei danni

Il Prof. Luciano Mutti, ed altri oncologi, hanno deciso di dedicare alcune ore della loro giornata ad assistere gratuitamente tutti i pazienti che ne possono fare richiesta, semplicemente inoltrando un’email all’indirizzo osservatorioamianto@gmail.com.

L’Osservatorio Nazionale Amianto ha pubblicato il Primo Rapporto Mesoteliomi di ONA Onlus in data 15.12.2015 ed ha costituito la piattaforma digitale ONA REPAC attraverso la quale è possibile segnalare tutti i casi di mesotelioma e di altre patologie asbesto correlate, che permettono di avere il quadro di un vero e proprio genocidio nascosto e dimenticato.

Coloro che hanno purtroppo ricevuto la diagnosi di questa gravissima neoplasia, che ha quasi sempre origine professionale, hanno diritto a vedersi costituita la rendita a carico dell’INAIL e, al tempo stesso, ad ottenere l’accredito delle maggiorazioni contributive utili per il prepensionamento (ex art. 13 comma 7 Legge 257/1992), oppure, nel caso in cui non raggiungessero l’anzianità contributiva necessaria, possono comunque accedere al pensionamento immediato (pensione di inabilità), ex art. 1, comma 250, Legge 232/2016, oltre al risarcimento dei danni a carico del datore di lavoro.

Coloro che hanno contratto il mesotelioma in seguito ad esposizione ad amianto nell’esecuzione dell’attività di servizio alle dipendenze del Ministero della Difesa (Marina Militare, Aviazione, Esercito e Carabinieri) e del comparto Sicurezza in generale (Polizia di Stato, Vigili del Fuoco, etc.), possono ottenere il riconoscimento della causa di servizio e quindi l’equiparazione alle vittime del dovere e quindi a loro volta del terrorismo, ed ottenere la liquidazione dell’assegno vitalizio, dello speciale assegno vitalizio, della speciale elargizione e di ogni altra prestazione, come specificato nella sezione Dipartimento Tutela vittime del dovere per patologie asbesto correlate, e che si avvale, anche per queste ulteriori forme di tutela, dell'Avv. Ezio Bonanni.

Queste prestazioni sono reversibili e/o trasmissibili agli eredi.

Per ottenere l’assistenza medico-sanitaria attraverso medici volontari e una seconda opinione, ovvero un parere del Prof. Luciano Mutti, è sufficiente farne richiesta all’Osservatorio Nazionale Amianto inoltrando un’email all’indirizzo osservatorioamianto@gmail.com

L’Osservatorio Nazionale Amianto assiste anche legalmente tutti coloro che ne fanno richiesta all’indirizzo osservatorioamianto@gmail.com, oppure direttamente l’Avv. Ezio Bonanni all’e-mail avveziobonanni@gmail.com o al n. 0773/663593, di cui viene pubblicata in calce una intervista con alcuni consigli, che potranno essere oggetto di approfondimento del paziente con i medici curanti.

L’Associazione ha costituito il Dipartimento anche con il compito istituzionale di raccogliere studi, pubblicazioni e dati sul mesotelioma, sullo stadio delle ricerche scientifiche in termini di diagnosi e di cure.

È anche possibile, per i pazienti affetti da questa terribile malattia, usufruire del servizio di second opinion e di ascolto inviando una mail all’indirizzo osservatorioamianto@gmail.com.


Che cos'è il mesotelioma?

 

Il Mesotelioma pleurico (MM) è la neoplasia primitiva della pleura legata  prevalentemente legata all’ esposizione a fibre di amianto che tutt’oggi presenta  evoluzione clinica costantemente mortale (12-18 mesi) con scarsa  risposta alla terapia tradizionale.
Questo preoccupante quadro clinico  è ulteriormente aggravato dall’ evidenza scientifica di una vera e propria “Epidemia Europea” di questa neoplasia che causerà nei prossimi 30 anni in Europa  un quarto di milione di morti solo tra i pazienti di sesso maschile  esposti precedentemente (Peto et al., 1999) 
Purtroppo la  lunghissima latenza pre-clinica di questa neoplasia (fino a 50 anni !)  e la considerazione che l’esposizione attuale è tutt’ altro che inesistente, rappresentano un sufficiente indizio in grado di far presagire che i dati epidemiologici citati siano purtroppo parziali.     
In Italia  più di mille persone all’anno muoiono per MM. All’ alta  concentrazione della mortalità nel Nord del paese si stanno  aggiungendo altre aree nelle quali i morti per questa neoplasia sono in preoccupante aumento. Non solo Bari, Siracusa o Manfredonia dove hanno operato impianti industriali che hanno utilizzato amianto, ma anche Biancavilla, in provincia di Catania, dove l’esposizione è stata esclusivamente ambientale.
A Casale Monferrato l’esistenza di un grande impianto per la produzione di manufatti di amianto ha determinato la comparsa di un progressivo aumento di mortalità per MM che ha raggiunto un’ incidenza di 40 volte quella del resto del Piemonte e che sta, purtroppo, ancora aumentando.
Nella stessa area si è inoltre assistito ad un’ estensione della mortalità non solo ai famigliari degli ex addetti (esposti a causa delle tute sporche portate a casa) ma alla popolazione generale esposta ad un inquinamento da fibre pregresso e, tutto da valutare, residuo.
 Inoltre tutta una serie di attività lavorative precedentemente misconosciute si stanno dimostrando a rischio per esposizione ad amianto con progressivo aumento di mortalità per MM.
A fonte di questo quadro drammatico scenario, per molti anni la ricerca biomedica sui tumori da amianto ha segnato il passo
Fortunatamente, negli ultimi  cinque anni la ricerca ha preso una direzione precisa che sta migliorando significativamente le prospettive nella lotta  a queste neoplasie     
1) Identificazione di targets on metodi biomolecolari.
 Questo insieme di studi e' finalizzato all' identificazione e validazione di bio-marcatori e targets terapeutici biomolecolari ( segnali biochimici e  singole proteine etc) nelle cellule di mesotelioma pleurico ed al loro utilizzo in protocolli terapeutici sperimentali. Aluni di questi biomarcatori sono già stati identificati sia per la diagnosi precoce che come targets terapeutici ed ora necessitano di  ulteriore tests sia in laboratorio che nei soggetti esposti e nei  pazienti  rispettivamente. Questi marcatori sono stati identifiati in alune Università Italiane Europee e statunitensi (Novara, Siena, Milano, Pisa  DublinTrinity College, Hawaii)       
 2) Studi genetici
a) Il nascente consorzio mondiale per lo studio del genoma dei tumori umani (Cancer Genome Atlas) ha del tutto recentemente visto inserire (grazie alla pressione di aluni gruppi italiani) il Mesotelioma tra i tumori il cui patrimonio genetico verrà studiato .
I risultati di questa ricerca consentiranno di identificare i geni  responsabili della trasformazione neoplastica e  di quelli potenzialmente  controllabili mediante innovatici approcci terapeutici (terapia genica o farmacologica) 
Qesti studi verranno condotti il Wellcome Sanger Institute di Cambridge (UK) che raccoglierà campioni  di mesotelioma da tutto il mondo attraverso i centri facente parte del consorzio .

3) Progetto per la  Terapia personalizzata del mesotelioma plerurico. Personalised Therapy    
a) Presso il Wellcome Sanger Institute di Cambridge (UK)  verrà condotto un secondo progetto di studio genetico del Mesotelioma  con obbiettivo la messa a punto di terapie personalizzate  per ciascun paziente con Mesotelioma pleurico (responsabile Prof E Campbell) in collaborazione con il Prof D. Fennell a Leicester UK. Nature 2012

b) Recentissime evidenze hanno dimostrato che talora profili genomici più aggressivi spesso sono posizionati in prossimità di profili meno aggressivo nell’ambito tessuto tumorale dello stesso paziente. Attraverso lo studio delle mutazioni degli exomi (componenti del genoma) in varie parti del tumore, è possibile identificare strategie terapeutiche differenziate a seconda della risposta genetica a determinati farmaci anche alla luce dell’ eterogeneità del profilo genetico nello stesso tumore Questi studi veranno condotti dal del Prof. C. Swanton (University of London) UK che ha raggiunto un accordo con alcuni Istituti e gruppi Italiani per l’inserimento dei tessuti dei nostri pazienti nello studio NEJM Marzo 2012   

c) Un ulteriore proigetto finalizzato alla personalised therapy sarà condotto inoculando il tumore in su topi da laboratorio con una nuova metodica (definita di tumourgrafts)  con cui è possibile identificare rapidamente la scelta della terapia da adottare nel paziente con il cui tumore il topo è stato inoculato (Prof Carbone, HI e Harvey Pass, NY, J Hopkin University Baltimore)  in una buona percentuale di casi  
Ma una volta che abbiamo il profilo genetico della malattia, non abbiamo comunque ancora gli strumenti per la diagnosi precoce. A questi strumenti si può accedere esclusivamente con l’utilizzo di metodiche poco invasive e con  l’analisi dei grandi numeri, con la disponibilità di una coorte numericamente significativa (4/5000 pazienti)
Per semplificare,  dobbiamo spiegare scientificamente come e perché il mesotelioma sia ancora una malattia letale, ma ci siano anche casi di stupefacente remissione (in un paziente di Brescia, da quattro anni il mesotelioma è sparito dopo una terapia cui altri pazienti non ripondono o rispondono in modo meno signifiativo ).
 Ad oggi non esiste ancora una terapia farmacologica che curi il mesotelioma, ma siamo vicini ad identificarla, se si convogliano le risorse economiche congiuntamente al raggiungimento di un risultato univoco
La validazione  dei biomarcatori già noti e che verranno svelati dall’analisi genomica saranno decisivi  per coronare con successo questi sforzi condotti da una rete internazionale integrata che includerà i centri di punta europei e statunitensi 
Questo porterà a nuovi farmaci e a nuove terapie per il mesotelioma entro 2-3 anni attarverso  la conduzione di sperimementazini cliniche a livello internazionale (Studi di Fase 1b e Fase II(  che utilizzeranno I risulati ottenuti dal programma di ricerca descritto      


Amianto una tragica storia esemplare ed una sfida per la ricerca

 

Pubblichiamo l'autorevole intervento del Prof. Luciano Mutti, membro del Comitato tecnico scientifico nazionale, e direttore del Dipartimento ONA Ricerca e Cura del mesotelioma.

 

Le proprietà dell’amianto sono note fin dai tempi delle più antiche civiltà che ne hanno sempre fatto largo uso.

Plinio il vecchio riportò la circostanza per cui gli schiavi assegnati al lavoro nelle miniere di amianto avevano problemi di salute assai più frequentemente degli altri schiavi.

La prima evidenza di due stati patologici  assai probabilmente riconducibili al mesotelioma avvenne nel 1769,  attribuita al medico francese Joseph Lieutad che praticò 3000 autopsie (fig 1) mentre a E. Wagner nel 1870 viene attribuita la prima definizione di mesotelioma maligno come entità patologica distinta.

Fig 1

La rivoluzione industriale portò ad un grande aumento dell’utilizzo dell’ amianto nel corso del 18° e 19° secolo massicciamente utilizzato nelle macchine a vapore, fulcro tecnologico di quella rivoluzione.

Eppure l’esistenza del mesotelioma pleurico fu  posta in dubbio sino agli inizi del 19° secolo quando qualche relazione tra i danni alla salute e l’esposizione di fibre di amianto divenne progressivamente più evidente.

Purtroppo quegli anni vedevano la grande prevalenza delle Tubercolosi come principale malattia respiratoria e la conseguente fibrosi polmonare e pleurica confuse a lungo i medici che in corso delle autopsie interpretavano come cicatrici tubercolari le fibrosi pleuropolmonari da asbesto  e lo stesso mesotelioma.

Solo nel 1930 si cominciò a correlare casi di fibrosi polmonari con l’esposizione ad amianto.

Purtroppo col passare degli  anni, con lo scoppio delle  due guerre mondiali,  la richiesta e  l’utilizzo di amianto  aumentarono vertiginosamente.

L’amianto fu utilizzato massicciamente nelle navi, negli edifici e nella quasi totalità delle armi utilizzate in quegli anni.

Da qui cominciò un progressivo, sempre più esteso utilizzo civile di amianto: edifici pubblici (scuole ad esempio )  e privati e  in un’ ampia gamma di oggetti d’uso comune.

Eppure solo nel 1960 Wagner e collaboratori riportarono 47 casi di mesotelioma osservati nel corso dei cinque anni precedenti in una parte del Sud Africa dove esistevano piccole aziende che trattavano amianto.

Molti dei deceduti avevano avuto una esposizione ad amianto di tipo professionale (tra questi un ferroviere) molti anni prima; alcuni avevano giocato da bambini su cumuli di amianto depositati nei pressi delle aziende, uno era vissuto nelle immediate vicinanze di una fabbrica che utilizzava l’ asbesto.

Il 1965 costituisce comunque la data in cui la comunità scientifica internazionale suggellò definitivamente l’ esistenza di effetti cancerogenetici dell’ amianto: infatti nel 1965 furono pubblicati pubblicati gli atti della Conferenza organizzata nel 1964  dalla New York Academy of Sciences sugli effetti biologici dell’ asbesto. ( Annals of New York Academy of Sciences 1965)

Nel frattempo, purtroppo negli Stati Uniti, si stima che tra il 1940 ed il 1979 27.5 milioni di persone furono esposte alle fibre di amianto per motivi lavorativi.Ora ci troviamo quindi ad affrontare quella che è stata definita “Epidemia Europea di Mesotelioma pleurico; J. Peto, 1999) con pochissime arme efficaci dovute ad una troppo incompleta conoscenza dei meccanismi biomolecolari che determinano la comparsa e lo sviluppo di questa neoplasia.

Proprio queste conoscenze hanno, invece, permesso grandi passi avanti nella terapia di altri tumori (come quelli della  mammella, del colon, dell’apparato urinario e delle leucemie/linfomi) di cui una significativa parte è attualmente trattata con farmaci che inibiscono meccanismi molecolari scoperti soprattutto negli ultimi 15 anni.

Non c’è quindi dubbio come le stesse conoscenze vadano rapidamente acquisite anche sui meccanismi biomolecolari dei tumori da amianto ed in particolare del Mesotelioma Pleurico. Unico strumento per raggiungere lo scopo di disegnare nuove più efficaci terapie ,  Insomma, ci troviamo di fronte ad una grande sfida per la ricerca.

I principi che hanno condotto la ricerca del nostro gruppo come degli altri teams di ricerca sul Mesotelioma nel mondo sono stati in gran parte mutuati dai filoni di ricerca precedentemente condotti per lo studio di neoplasie a maggior incidenza e stanno lentamente l’ampio divario di conoscenze tra il Mesotelioma pleurico (in particolare) e gli altri tumori.

In particolare ci siamo concentrati sullo studio di come aumentare la sensibilità delle cellule tumorali di Mesotelioma  ai più comuni farmaci antitumorali usati per questa neoplasia e a come ridurre o eliminare la caratteristica resistenza di tutte le cellule tumorali (in particolare in quelle di Mesotelioma) alla morte cellulare (necrosi) o alla morte cellulare programmata (apoptosi).

Per comprendere meglio queste caratteristiche considerate come validi bersagli terapeutici occorre qui ricordare i meccanismi più accreditati come responsabili della trasformazione delle cellule pleuriche normali in cellule di mesotelioma (cellule mesoteliali)

Le fibre di amianto esercitano la loro capacita’ di  cancerogenesi   essenzialmente attraverso tre principali meccanismi:

a)      Rottura dei cromosomi con azione meccanica che porta ad un radicale stabile mutamento dell’ “assetto” genico delle cellule mesoteliali per cui queste cellule finiscono con l’esprimere più geni che portano all’ aumentata proliferazione e alla resistenza agli stimolo normalmente in grado di uccidere le cellule.

b)     Danno genetico dovuto allo stress ossidativo legato al ferro contenuto nelle fibre di amianto. Questo tipo di danno ossidativo conduce ad una anormale espressione genica analogamente all’azione meccanica descritta precedentemente.

c)      Proliferazione delle cellule mesoteliali danneggiate che favorisce la selezione di cellule mesoteliali anormali, resistenti agli stimoli tossici e che rappresentano il primo passo verso la lor trasformazione in cellule tumorali.

d)     La capacità da parte delle fibre di asbesto di indurre fattori di crescita con l’attivazione di specifici segnali biochimici di resistenza alla necrosi ed all’apoptosi rappresentano un ulteriore, cruciale meccanismo di trasformazione neoplastica delle cellule mesoteliali (Fig 2)

Da queste considerazioni generali sui meccanismi di cancerogenesi è facile comprendere come la nostra attenzione si sia concentrata  sui segnali biochimici considerati in grado di aumentare la resistenze delle cellule agli stimoli tossici e di favorirne, come evento, finale la comparsa di cellule neoplastiche attraverso lo stato di cellule trasformate dall’ esposizione ad amianto. La “trasformazione” quindi, come stato intermedio che prelude, attraverso la progressiva acquisizione di resistenza alla morte cellulare, alla formazione di cellule tumorali indotte dall’ esposizione  all’amianto.

Risalgono a circa 10 anni fa i  nostri primi dati che ci hanno indotto a concentrarsi sul rilascio dei fattori di crescita  e l’attivazione dei relativi segnali biochimici come un  meccanismo cruciale nella cancerogenesi del Mesotelioma.

Nel 2001 il nostro gruppo pubblicò infatti il primo articolo sulla prestigiosa rivista Proceedings of National Academy of Science (PNAS)  su una serie di esperimenti che dimostravano come in un modello di co-cancerogenesi virus/amianto, le cellule mesoteliali e di mesotelioma producevano elevate quantità di fattore di crescita chiamato Hepatocyte Growth Factor (HGF) ben noto come in grado di contribuire alla sopravvivenza delle cellule esposte a stimoli tossici di varia natura.

A questo primo lavoro che apriva nuove prospettive verso lo studio dei segnali biochimici indotti dai fattori di crescita nella comparsa e progressione del Mesotelioma pleurico.

In particolare da alcuni anni proprio lo studio del segnale proliferativo  si è progressivamente sviluppato ed è stato estensivamente studiato sia  dal nostro che da altri  gruppi nel mondo.

In particolare la nostra attenzione si è concentrata su segnali  biochimici che vedono coinvolte alcune proteine la cui attivazione gioca un ruolo essenziale nell’aumentare la sopravvivenza delle cellule normali esposte ad agenti tossici e/o cancerogenetici

  • PI3K/AKT.  L’attivita di PI3K è ben nota come in grado di attivare una proteina definita AKT  tra i quali principali effetti biologici viene considerata cruciale al capacità di conferire alle cellule maggiore resistenza agli stimoli tossici. L’attivazione di questa proteina è significativamente legata all’azione di  HGF così come di altri fattori di crescita come il Platelet Derived Growth Facor (PDGF) ed il Vascular Endothelial Growth Factor  (VEGF) il cui rilascio da parte delle cellule di Mesotelioma associata alla presenza dei rispettivi recettori sulle stesse cellule è stata ampiamente dimostrata   (Fig 2)

La ricerca si è quindi concentrata sul ruolo di AKT sia nelle cellule mesoteliali coltivate sperimentalmente esposte ad amianto sia nelle cellule di Mesotelioma.

Sin dai primi esperimenti è risultato evidente come in effetti le fibre di amianto fossero in grado di indurre attivazione di AKT  (Fig 3) e come questa attivazione fosse significativamente responsabile del processo di trasformazione e resistenza alla tossicità esercitata dalle fibre. Infatti l’ utilizzo di inibitori sperimentali di AKT era in grado di indurre nuovamente tale tossicità.

Quindi AKT è stata considerata una proteina chiave nel processo che porta alla selezione di cellule mesoteliali tumorali dopo esposizione a fibre di amianto.

Il passo successivo è stato quello di identificare un metodo potenzialmente applicabile nella pratica clinica  che fosse in grado di indurre lo stesso effetto inibitorio di AKT   nelle cellule di Mesotelioma.

L’attenzione si è quindi nuovamente concentrata sui fattori di crescita in grado di attivare AKT e sull’identificazione di specifici inibitori del  loro effetto su questa proteina.

In particolare l’intensa espressione del recettore per PDGF (PDGFr) sulle cellule di mesotelioma ha suggerito l’utilizzo di uno specifico inibitore degli effetti biologici indotti dall’interazione tra PDGF e PDGFr.

La disponibilità sul mercato sul mercato un farmaco (il cui principio attivo è Imatinib Mesilato, nome commerciale, Gleevec®),  in grado di interferire con il legame PDGF/PDGFR  ha quindi indotto la ricerca ad testare quale effetto l’Imatinib  fosse in grado di esercitare sull’ attivazione di AKT.

Si è così dimostrato come Imatinib Mesilato sia in grado di indurre selettiva inibizione dell’attivazione di AKT ed anche un assai significativo aumento della sensibilità ad alcuni farmaci chemioterapici come la Gemcitabina.

Questo insieme di dati in vitro ha quindi giustificato l’utilizzo del’associazione Gemcitabina/Imatinib anche su animali da esperimento cui era stato sperimentalmente indotto un mesotelioma umano.

Il trattamento di questi tumori sperimentali ha indotto un significativo miglioramento della sopravvivenza degli animali testati con una riduzione o stabilità delle dimensioni del tumore  (Fig 5)

La logica conclusione di questi studi preclinici è stata quella di indurre  il mondo scientifico ed il nostro gruppo a valutare la concreta possibilità che questi risultati potessero e dovessero essere testati anche sui pazienti con Mesotelioma.

Inizialmente sono stati trattati pazienti con malattia assai estesa e refrattari ad ogni precedente terapia nel’ambito di una somministrazione definita “compassionevole”.

La capacità del trattamento di indurre risposte assai significative sia in termini di riduzione della massa tumorale che di miglioramento della qualità di vita nonché la percezione che questi effetti si ripercuotessero anche  su una più lunga sopravvivenza  (Fig 6), ha infine indotto di iniziare un’ ulteriore sperimentazione clinica su pazienti selezionati tra quelli con una mancata risposta alla chemioterapia o ripresa di malattia dopo una prima risposta alla chemioterapia (purtroppo condizioni pressoché costanti nei pazienti con Mesotelioma).

Fig 2.  Quando una popolazione di cellule mesoteliali è esposta alle fibre di amianto alcune di queste cellule  diventano resistenti agli agenti tossici e vengono  progressivamente trasformate ed indotte alla proliferazione inducendo la comparsa di cellule di mesotelioma.

Popolazione di cellule

3 gg dall’esposizione           30 gg                                    60 gg

AKT risulta  attivato nelle cellule mesoteliali trasformate dall’amianto dopo 60 giorni dall’ esposizione (Cancer Reserach, 2005)

 

AKT

Fig3


Fig 4. Imatinib Mesilato è in grado inibire selettivamente AKT nelle cellule di Mesotelioma (Thorax 2007)


Fig 5. Nei topi trattati il tumore inoculato si riduce di dimensioni (A, C, D) e gli animali  trattati   vivono + a lungo (B) (Cnical Cancer Research, 2008)



A                                                                                     B


 


Fig 6. TAC/PET di una paziente trattata con Imatinib/Gemcitabina (in arancione la neoplasia)

A.    Condizioni basali;  B. Dopo trattamento

Altri studi finalizzati al’inibizione di altre proteine responsabili della sopravvivenza e progressiva trasformazione delle cellule mesoteliali sono state identificate  Altri segnali

  • Lo stesso metodo sperimentale utiizzato per  AKT è stato utilizzato, ad esempio, per un altra proteina denominata Nuclear Factor KB (NFKB)  la cui attivazione nelle cellule mesoteliali   da parte  delle fibre di asbesto e la spontanea attivazione in quelle di mesotelioma induce un’aumentata resistenza a stimoli  tossici di vario tipo

L’inibizione della sua attività  sia con un inibitore sperimentale utilizzato su colture cellulari di mesotelioma e successivamante con farmaco specifico   il cui principio attivo è  Bortezomib (Velcade®) hanno dimostrato un’intensa attività citotossica in vitro ed antitumorale in animali cui era stato indotto sperimentalmente il mesotelioma (Clinical Cancer Research, 2007)

Quindi, analogamente a quanto avvenuto per gli inbitori di AKT e Imatinib, anche Bortezomib è stato testato in un protocollo sperimentale a livello europeo per i pazienti con mesotelioma chemioreresistente o recidivato dopo la prima chemioterapia.

I risultati, sono attualmente in fase di pubblicazione e  mostrano una significativa efficacia anche di questo trattamento.

Questo insieme di dati sperimentali rappresentano un eccitante modello di  ricerca e terapia transazionale (dal laboratorio alla sperimentazione clinica) che nel mondo sta diventando l’approccio che sta cambiando tutto il nostro modo di studiare e curare le malattie ed in particolare il cancro.

La ricerca preclinica e clinica non consentono ancora di giungere alla definizione di nuove standardizzate terapie per il Mesotelioma ma i risultati ottenuti negli ultimi anni certo rappresentano ben più di un indizio che lo studio estensivo dei meccanismi molecolari cambierà la prognosi  di questa neoplasia tristemente nota come essere assai aggressiva e resistente ai trattamenti chirurgici, radio- e chemio- terapici.

Rovesciando frasi prese in prestito diremmo “ottimismo della ragione”, non illusioni ma dati oggettivi che dimostrano che anche per questo cancro i passi avanti ci sono già stati e siamo in una nuova era del suo trattamento.

Riteniamo però opportuno chiudere con un invito che ci deriva da altri dati sperimentali.

L’amianto è stato largamente utilizzato nel nostro Paese. Per decenni.
La tragica storia esemplare dell’amianto è corsa spedita nel nostro paese fino al 1994 (anno di bando dell’amianto nel nostro paese), trenta anni dopo la prova provata della sua pericolosità.

Se sono stati necessari 30 anni per correre ai ripari nei confronti delle esposizioni lavorative quanti ne saranno necessari perché il legislatore consideri tutte le esposizioni (anche quelle minime e apparentemente occulte) come in grado di indurre neoplasie pleuropolmonari ?

Eppure le evidenze scientifiche  in questo senso sono sempre più numerose ed inquietanti.

Non solo nei laboratori dove è evidente in modelli di cancerogenesi  la pericolosità di basse concentrazioni di amianto per trasformare  le cellule mesoteliali (le alte concentrazioni uccidono invece tutte le cellule senza trasformarle) ma anche casistica di pazienti ammalatisi di mesotelioma per esposizione minima più o meno prolungata .(Fig7)


Fig 7. Da Reggio Calabria ci giunge questa segnalazione di un Phon professionale costruito fino al 1991   e contenente asbesto (nella foto). Il barbiere che lo utilizzava è morto per un mesotelioma pleurico.

La ricerca deve curare le malattie ed il mesotelioma in particolare,  ma ancheindicare alle istituzioni come recepire  le evidenze scientifiche  per prevenire una lotta ancora difficile e dolorosa.

Su questo fronte  c’ è forse ancor più da fare che nei nostri laboratori.

 


Download
Relazione Prof. Mutti
Perizia Luciano Mutti.doc
Documento Microsoft Word 445.0 KB

Pubblichiamo le ultime interviste al Prof. Luciano Mutti, che l’Avv. Ezio Bonanni, Presidente dell’ONA Onlus, ha voluto fortemente alla guida del Dipartimento Ricerca e Cura del Mesotelioma dell’Associazione:

 

Amianto e mesotelioma, lo scomode verità di Luciano Mutti

 

Amianto: dopo la giustizia le cure. Intervista al ricercatore Luciano Mutti sulle terapie sperimentali

 

 

Dobbiamo ringraziare il Prof. Luciano Mutti per la sua infaticabile opera di ricerca e di assistenza, che ci dà forza e coraggio nel continuare a combattere questa nostra battaglia di umanità e di giustizia in favore della dignità e della vita umana.

 

Tutti coloro che dovessero necessitare di consulenza, potranno contattare anche le strutture territoriali dell’ONA, che si metteranno a loro disposizione in modo assolutamente gratuito.

 



Intervista dell’Avv. Ezio Bonanni in materia di mesotelioma (fermo restando che i pazienti si dovranno comunque rivolgere ai loro medici curanti, oppure ai medici del Dipartimento dell’ONA ONLUS, coordinati dal Prof. Luciano Mutti, oppure presso l’Unità Operativa di Medicina del Lavoro dell’Università di Siena, diretto dal Prof. Pietro Sartorelli).

 

Non sono un medico, e quello che so l’ho imparato anche grazie alla cortesia e alla gentilezza del Prof. Luciano Mutti, del Prof. Pietro Sartorelli  e del Dott. Riccardo Romeo dell'Unità Operativa di Medicina del Lavoro dell'Università di Siena, e del Dott. Arturo Cianciosi e di altri sanitari, ai quali è opportuno ci si rivolga direttamente, poiché solo il medico è in grado di dare il giusto consiglio.

 

Come si presenta il mesotelioma? 

 

La malattia ha un periodo di latenza insolitamente lungo, in quanto le persone che sono state esposte all’asbesto, non possono sviluppare i primi sintomi di questa malattia prima che siano passati almeno quindici, vent’anni dall’esposizione, e talvolta ne possono trascorrere anche quarantacinque, prima che si verifichi la malattia. Ed è per questo che, il largo utilizzo di amianto nelle industrie come materiale industriale intorno agli anni settanta, sta producendo ancora nuove diagnosi di mesoteliomi tra i lavoratori che oggi sono in pensione. In altri casi, il mesotelioma si è presentato anche in persone che non avevano avuto una precedente esposizione all’asbesto, e nella maggior parte di questi casi si trattava dei familiari delle persone che avevano lavorato a contatto con l’amianto, che hanno inalato le fibre o le particelle di tale materiale attraverso la manipolazione di vestiti, di scarpe, e attraverso i capelli, e quindi tramite le fodere dei cuscini dei propri familiari, che quindi si sono rivelati essere il veicolo di trasmissione del tumore. Inoltre in questi casi rientrano anche le persone che vivevano nei quartieri limitrofi alle industrie che lavoravano l’amianto, grazie alla diffusione nell’aria delle particelle di polvere di questo materiale.

 

Studi sul mesotelioma.

Le ricerche hanno dimostrato che un solo anno di esposizione all’amianto può essere sufficiente a scatenare il mesotelioma in una persona sana, in quanto queste particelle si insediano nel mesotelio, causando la crescita di cellule cancerose.

 

Quali sono i sintomi che si manifestano in coloro che sono affetti da mesotelioma?

 

Alcuni dei sintomi del mesotelioma, che sono comuni alle varie forme di tale neoplasia sono: perdita di peso, gonfiore addominale, dolore nella cavità addominale (a causa dell’accumulo di liquido nella cavità, nei polmoni o nel cuore), occlusione intestinale, alterazione della coagulazione del sangue, anemia, febbre, difficoltà a deglutire e onfiore del collo o del viso, la cachessia (una grave forma di deperimento organico, caratterizzata dal progressivo deterioramento di tutte le funzioni metaboliche, essa è enormemente associata ai tumori maligni, in cui rappresenta un processo passivo provocato dall’azione depauperante del tumore nei confronti di proteine, lipidi, glucidi e purine, che molto spesso provocano escavazione dei tratti somatici).

 

Come vengono classificati i mesoteliomi?

 

Esistono due classificazioni di base per le cellule tumorali del mesotelioma: mesotelioma epitelioide e mesotelioma sarcomatoide.

 

Questa classificazione viene effettuata in base al tipo di cellule che vengono a far parte dei mesoteliomi, ma esiste una terza possibilità di interessamento delle cellule, ovvero parliamo di mesotelioma bifasico, in cui le cellule coinvolte sono di entrambe le tipologie. Quindi come vediamo, le cellule tumorali che si sviluppano dal tumore del mesotelio, possono essere di due tipi, ma possiamo avere tre forme diverse di tumore. Le cellule tumorali epitelioidi sono il tipo più comune di cellule riscontrate nei mesoteliomi, mentre invece le cellule sarcomatoidi sono meno comuni e sono molto spesso correlate ai mesoteliomi peritoneali.

 

Il mesotelioma epitelioide ed i trattamenti per la cura.

Il mesotelioma epitelioide, conosciuto anche come mesotelioma epiteliale, è una forma di mesotelioma maligno che colpisce specificamente le cellule epiteliali, che vanno a costituire il tessuto che riveste la parete esterna degli organi interni. Circa il cinquanta, settanta per cento di tutti i casi diagnosticati di mesotelioma sono classificati come epitelioidi. Le cellule epitelioidi sono cellule epiteliali che iniziano a funzionare in modo non corretto, e iniziano successivamente a riprodursi in maniera incontrollata, diventando così cellule tumorali.

Inizialmente, il mesotelioma epitelioide era considerato molto frequente, in quanto esso veniva scambiato con un'altra forma di tumore, che è l’adenocarcinoma, a causa della forma delle cellule, per cui si giungeva ad una errata diagnosi al microscopio.

I sintomi del mesotelioma epiteliale dipendono dalla zona o dall’organo in cui si trova il tumore, che può essere stomaco,polmoni, addome, ed inoltre dipende molto anche da un’eventuale diffusione nell’organismo.

 

I trattamenti del mesotelioma epitelioide generalmente prevedono un approccio da più punti di vista, in quanto sono da valutare più fattori quali: lo stato di progressione del tumore, lo stato della salute generale e l'età del paziente.

 

Molto spesso, se il paziente è in condizione di poter essere operato, si procede con la resezione del tumore, lì dove essa sia ancora possibile, e tale intervento consiste nel rimuovere sezioni del mesotelio che sono state influenzate dalle cellule tumorali, ed inoltre l’intervento può comprendere l’asportazione per intero o di una parte dell’organo interessato.

Con o senza intervento chirurgico, il trattamento del mesotelioma richiede in genere una combinazione di chemioterapia e radioterapia, e a volte, un primo trattamento viene effettuato con delle radiazioni lanciate durante l’intervento chirurgico. La chemioterapia di solito viene soprattutto utilizzata per rallentare il progresso del mesotelioma attraverso dei farmaci, alcuni dei quali riescono a sortire degli effetti positivi, in quanto riescono ad interferire con la sintesi di DNA e RNA da parte di queste cellule, è da ricordare infatti che caratteristica peculiare delle cellule tumorali in generale è appunto quella di riprodursi in modo incontrollato. In questo modo, è possibile dare al paziente un tempo di sopravvivenza più lungo rispetto a quello prospettato dall’evolversi spontaneo del mesotelioma.

 

Il mesotelioma sarcomatoide e i trattamenti.

Il mesotelioma sarcomatoide è la seconda forma di mesotelioma, e di tutti i casi di mesotelioma, esso rappresenta una quota che va dal sette al venti per cento del totale, e questo è un dato abbastanza positivo sotto alcuni aspetti dal momento che le cellule sarcomatoidi sono difficili da trattare con la chemioterapia. Questo tipo di mesotelioma può verificarsi in molti punti del tessuto mesoteliale, ed è classificato dalla presenza di cellule ovali ed irregolari, con un nucleo dai contorni non bene distinti e poco visibili. Come il mesotelioma epitelioide, anche quello sarcomatoide può essere confuso con altri tipi di cancro, e di conseguenza può essere difficile da diagnosticare.

I sintomi del mesotelioma sarcomatoide dipendono essenzialmente dalla parte di mesotelio che è interessata dal tumore, e dallo stato di progressione della malattia.

 

Infatti, se il mesotelioma si trova nella pleura, il paziente avverte come sintomi: respiro corto, tosse persistente, pressione o dolore al torace e alla schiena, respiro affannoso, difficoltà respiratorie, febbre, sudorazione notturna, stanchezza, perdita di peso.

 

Se invece, il mesotelioma si trova nel peritoneo, il paziente potrebbe accusare sintomi quali: nausea, vomito, perdita di appetito, perdita di peso, pressione o dolore all'addome, blocco intestinale, febbre, sudorazioni notturne, affaticamento.

 

Raramente il mesotelioma sarcomatoide può attaccare il mesotelio del cuore, ovvero il pericardio; se questo accade, alcuni dei sintomi che possono essere avvertiti sono: pressione o dolore del torace, tosse persisitente e secca, febbre, sudorazione notturna, perdita di peso e stanchezza.

        

La diagnosi del mesotelioma sarcomatoide è molto difficile da fare per tutta una serie di motivi, primo fra tutti, i primi sintomi del mesotelioma sono simili a molti altri, le condizioni sono meno gravi e possono essere facilmente attribuiti a qualcos’altro. Per ottenere una diagnosi precisa, di solito sono necessarie sofisticate procedure diagnostiche. Talvolta, viene utilizzata l’analisi immunoistochimica, che utilizza enzimi, coloranti o oro, per marcare le sostanze prodotte dalle cellule sarcomatoidi. Dal momento che il mesotelioma sarcomatoide può essere confuso con altri tipi di cancro, se si è stati esposti all’asbesto, e ci è stato diagnosticato il carcinoma sarcomatoide, è bene chiedere un secondo parere ad un altro medico, in quanto ricevere una diagnosi corretta è importante per diverse ragioni. Infatti, dal momento che il mesotelioma sarcomatoide è considerato incurabile, mentre invece altri tipi di cancro possono essere trattati più facilmente, conoscere qual è la vostra reale prognosi è importante per definire al meglio quali sono i trattamenti da indirizzare contro quella forma di cancro, ed inoltre se si sta prendendo in considerazione l’ipotesi di intraprendere un’arringa legale poiché si sospetta che la malattia sia dovuta all’esposizione all’amianto, ricevere una diagnosi corretta è essenziale per poter procedere.
Il trattamento per il mesotelioma sarcomatoide, di solito non si discosta dal trattamento per altri tipi di mesoteliomi, in realtà non esiste una vera e propria cura, ma si effettuano dei trattamenti per cercare di ridurre la quantità di cellule tumorali che ci sono nel corpo, rallentando così la progressione del tumore, per cercare di rendere gli ultimi mesi di vita del paziente il più piacevole possibile attraverso delle cure palliative.
Mentre invece i trattamenti curativi possono includere la chirurgia, la radioterapia, la chemioterapia, o una combinazione di una di queste. Ci sono poi altri trattamenti sperimentali che sono stati ricercati, ed altri che invece sono in via di sperimentazione in studi clinici.

 

Il mesotelioma bifasico.

Il mesotelioma bifasico è invece un mesotelioma diagnosticato in quei pazienti in cui si ha un riscontro sia di cellule epitelioidi e sia di cellule sarcomatoidi miste fra loro o in aree separate del tumore. I sintomi sono simili ad altri tipi di mesoteliomi e quindi dipendono dalla zona in cui esso si trova. I mesoteliomi bifasici rappresentano circa il venti, trentacinque per cento dei mesoteliomi in totale.

 

Mesotelioma benigno e mesotelioma maligno.

I mesoteliomi benigni, innanzitutto, rappresentano una percentuale di circa il dieci per cento di tutti i casi di mesoteliomi diagnosticati, e offrono una prognosi molto più positiva rispetto al restante novanta per cento, che invece sono maligni.

Una differenza sostanziale tra i mesoteliomi benigni e quelli maligni, è che i primi possono anche non essere dovuti ad un esposizione all’asbesto, mentre invece quelli maligni dipendono sicuramente da un’esposizione all’amianto.

Inoltre le cellule del mesotelioma benigno non tendono a diffondersi ad altri organi, sebbene esse si riproducano comunque in maniera incontrollata.

Ci sono diversi tipi di mesoteliomi maligni, a seconda della posizione del corpo in cui il tumore si sviluppa in principio.

 

 

Quelli più comuni sono:

- il mesotelioma pleurico, che attacca la pleura, che riveste i polmoni;

- il mesotelioma peritoneale, che attacca invece il peritoneo, che riveste gli organi addominali e parte degli organi pelvici.

 

I sintomi dei mesoteliomi maligni dipendono dal luogo in cui essi si stabiliscono, e quindi abbiamo sintomi che riguardano i mesoteliomi pleurici, che sono: tosse persistente; respiro corto; difficoltà respiratorie; affanno; dolore, pressione o senso di oppressione al petto o alla schiena; febbre; sudorazione notturna; perdita di peso inspiegabile; affaticamento; sensazione di malessere.

 

Per quanto riguarda invece, i mesoteliomi che interessano il peritoneo, tra i sintomi ricordiamo: gonfiore addominale; dolore addominale; febbre; sudorazione notturna; nausea;  perdita di appetito; occlusione intestinale; perdita di peso; affaticamento e sensazione di malessere.

 

I trattamenti e le terapie indicate per il mesotelioma

Innanzitutto c’è da dire che i mesoteliomi maligni, come quello pleurico, quello peritoneale, sono terminali. Il paziente medio riesce a sopravvivere in media fino a circa un anno dopo la diagnosi, e poiché si tratta di una media, siamo consapevoli che ci sono pazienti che sopravvivono solo alcuni mesi, altri che invece riescono anche a sopravvivere per più di un anno o anche fino a cinque anni. La percentuale di sopravvivenza dipende da molti fattori, uno dei quali, e il più importante, è la presenza di una diagnosi precoce, in quanto pazienti diagnosticati ad uno stadio precoce, di solito possono avvalersi di più opzioni di trattamento disponibili.

Tra le opzioni di trattamento che possono essere consigliate per le persone affette da mesotelioma maligno esistono fondamentalmente tre tipi di trattamento: trattamenti palliativi; trattamenti curativi; trattamenti sperimentali.

I trattamenti palliativi prevedono provvedimenti che tentano di confortare il paziente e di alleviarne il dolore. Possiamo disporre di cure palliative mediche che includono farmaci antidolorifici, la chirurgia, o altre terapie per ridurre il dolore, il gonfiore, che servono a rimuovere liquidi o tumori di grandi dimensioni. E poi ci sono delle cure palliative non mediche, che una persona può trovare efficaci, ma che non hanno dimostrato di rallentare o guarire la malattia, e che comprendono una speciale dieta, lo yoga o la meditazione, la preghiera, gli integratori alimentari, la terapia con ossigeno, e altri.

Per quanto riguarda invece i trattamenti curativi, c’è da dire che abbiamo a disposizione trattamenti come la chemioterapia, la radioterapia,la chirurgia, che possono curare altri tipi di cancro, ma non i mesoteliomi, e nel migliore dei casi con tali tecniche di intervento, si può ridurre la quantità di cellule tumorali nel corpo e rallentarne la diffusione.

I trattamenti sperimentali sono quei trattamenti a cui i ricercatori dei mesoteliomi stanno lavorando senza sosta per cercare di trovare una cura per questo tipo di cancro, che purtroppo è inarrestabile. Ad oggi, diverse terapie sperimentali disponibili negli studi clinici offrono qualche speranza che una cura possa essere trovata in futuro, alcune di queste terapie comprendono l’immunoterapia, la terapia genica, la terapia fotodinamica, e la terapia antiangiogenesi.

 

Considerazione finale sul mesotelioma

Insomma, se non proprio nell’immediato, prima o poi una cura efficace sarà a nostra portata, e quanto prima potremo vedere questo giorno, e più presto potremo annunciare che ilmesotelioma non è più una forma di cancro terminale ed incurabile.